Los eluyentes se suelen elegir en función de la solubilidad de un compuesto de interés y su compatibilidad con diversas técnicas de ionización utilizadas en LC-MS. La volatilidad y la capacidad del eluyente para donar un protón son importantes en la ESI y en otras técnicas de ionización atmosférica.
Se utilizan eluyentes primarios próticos como el metanol y mezclas con agua, como metanol/agua 1:1 o acetonitrilo/H2O 1:1 (aunque la mezcla de agua/metanol aumenta la viscosidad mucho más allá que el agua o el mentol como eluyente puro debido a una reacción exotérmica resultante). La presión de vapor relativamente baja del agua puede ser perjudicial para la sensibilidad cuando se utiliza al 100 %. Se obtiene una mejor sensibilidad cuando se reduce la tensión superficial mediante la adición de un eluyente orgánico volátil. Los tensioactivos con mayor afinidad por los protones, aunque aumentan la liberación de iones de las gotas nebulizadas, también pueden reducir la sensibilidad.
Los codisolventes apróticos, como el DMSO al 10 % en agua y el alcohol isopropílico, mejoran la solubilidad de algunos compuestos. El ácido fórmico se suele añadir a niveles bajos (0,1 %) para facilitar la ionización, asegurando que el analito sea más básico que el eluyente. Sin embargo, incluso en pequeñas cantidades, algunos ácidos, como el TFA, aunque son necesarios para compuestos que de otro modo serían insolubles, pueden limitar la sensibilidad.
En el modo de ionización de ESI, los tampones y las sales (Na+, K+ y fosfato) provocan una reducción de la presión de vapor y, en consecuencia, una señal reducida. El aumento de la tensión superficial de las gotas y la reducción resultante de la volatilidad pueden remediarse utilizando tampones relativamente más volátiles, como el acetato de amonio, formado por un par débil de ácido-base.
