Verwendung einer proprietären polaren Säulenchemie zur Trennung von Nitrosaminen in Sartan- und Ranitidin-Wirkstoffen

Diese Studie zeigt die einzigartigen Vorteile der Waters XSelect HSS T3 Säulenchemie zur Trennung und Identifizierung von Nitrosaminverunreinigungen in Angiotensin-II-Rezeptorblockern (ARB) und Ranitidin-Arzneimitteln.

Vorteile

Die XSelect HSS T3 Säule ermöglicht die zuverlässige Trennung von Nitrosaminverunreinigungen in Valsartan-, Losartan-, Ibersartan- und Ranitidin-Arzneimitteln.

N-Nitrosoverbindungen haben eine extrem hohe karzinogene Wirkung. Mehrere Medikamente wurden aufgrund dieser Verunreinigungen zurückgerufen.^1,2 Zur Gewährleistung der Arzneimittelsicherheit müssen Schritte unternommen werden, damit die Ursache für diese Verunreinigungen geklärt und sichergestellt wird, dass sie aus dem endgültigen Arzneimittel entfernt werden. Informationen zur Beurteilung und Bekämpfung dieser krebserregenden Verunreinigungen finden sich in der Leitlinie ICH M7 (R1).³

Hier wird eine einzelne Methode mit einer proprietären Säulentechnologie und UHPLC mit dualer Detektion (Photodiodenarray und ACQUITY QDa) vorgestellt. Diese Methode trennt gleichzeitig sechs Nitrosamine, die von der FDA¹ aufgeführt werden, einschließlich NDMA, NDEA, NEIPA, NDIPA, NDBA und NMBA, in Valsartan-, Losartan- und Ibersartan- ARB-Arzneimittelsubstanzen. Diese Methode ist auch zum Testen von NDMA-Verunreinigungen in Ranitidin-Arzneimittelsubstanzen geeignet.

Eine Liste der durch das Verfahren analysierten Nitrosaminverunreinigungen und Arzneimittelsubstanzen ist in Tabelle 1 aufgeführt. Separate Stammlösungen wurden in 5,0 mg/mL Methanol hergestellt. Stammlösungen, die die Arzneimittelsubstanz (DS) enthielten, wurden in einem Vial gemischt und mit 80:20 Wasser:Methanol verdünnt, um ein Gemisch von 0,1 mg/mL zu erhalten. Das Gemisch wurde bei 1,0 % mit Verunreinigungen dotiert und auf dem ACQUITY Arc UHPLC System unter Verwendung der XSelect HSS T3 Säule getrennt (Abbildung 2). Die XSelect HSS T3 Säule bot aufgrund ihrer einzigartigen polaren Chemie ein ausgezeichnetes Retentionsvermögen für Nitrosamine und eine zuverlässige Trennung aller Analyten.

Durch die einzigartige Kombination der HSS T3 Säule in Bezug auf Bindung und Endcapping werden zudem die Säulenleistung, Lebensdauer, Peakform, Beladbarkeit, Methodenentwicklung, Selektivität und Stabilität verbessert. Die mit dem ACQUITY QDa Massendetektor erfassten Massenspektren bestätigten die Identität der Verunreinigungen und Arzneimittelsubstanzen. Die Daten wurden mithilfe der Empower 3 Chromatography Data System (CDS) Software analysiert.

Eine einzelne HPLC-Methode wurde erfolgreich zur Trennung und Identifizierung von NDMA in Ranitidin und Nitrosaminen in Valsartan-, Losartan- und Irbesartan-Arzneimitteln entwickelt. Die Trennung wurde mit dem ACQUITY Arc UHPLC System mit Photodiodenarray und ACQUITY QDa Massendetektoren durchgeführt. Die XSelect HSS T3 Säule, eine proprietäre Umkehrphasensäule, zeigte ein hervorragendes Retentionsvermögen für Nitrosaminverunreinigungen und eine zuverlässige Trennung für alle Analyten. Die ACQUITY QDa Massendetektoren ermöglichten durch Massendetektion eine schnelle Bestätigung der Peakidentität. Diese HPLC-Methode ist ein geeigneter Ausgangspunkt für die Analyse von Nitrosaminen oder ähnlichen Verbindungen.

1. https://www.uspharmacist.com/article/fda-update-on-recent-voluntary-arb-drug-recalls 
2. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/statement-alertingpatients- and-health-care-professionals-ndmafound- samples-ranitidine 
3. ICH M7 R1, Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk, International Conference on Harmonization, März 2018.