寡核苷酸治疗法再次兴起

2016年7月7日

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在过去的20年里，寡核苷酸药物的开发经历了大起大落--但为什么？

反义寡核苷酸（ASO）和后来的小干扰寡核苷酸（siRNA）作为能够 "调低 "甚至 "关闭 "特定基因/蛋白质表达（"基因沉默"）的治疗方法，其前景仍然很好，但致力于其开发的公司来来去去，整个行业的投资水平大幅起伏，迄今为止，只有两种基于寡核苷酸的药物获得了FDA的批准。

那么，这里发生了什么？

这是Alnylam制药公司药物发现高级副总裁Muthiah Manoharan博士在4月4日至5日由剑桥健康技术研究所（CHI）在马萨诸塞州剑桥市举办的寡核苷酸治疗和输送会议上的主题演讲中直面的问题。Manoharan博士通过引用 "技术曲线"（也称为 "炒作周期"）--一种发生在一系列行业的许多新技术中的普遍发展模式--提供了基于寡核苷酸的药物开发现状的背景，他接着展示了寡核苷酸治疗的发展过程如何完全符合这种模式。

技术曲线 "或 "炒作周期"

来源。Jeremykemp在英语维基百科，CC BY-SA 3.0，https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=10547051

如附图所示，技术曲线分为五个部分，从 "技术触发点"开始，它催生了商业发展。对于寡核苷酸来说，这个 "技术触发点 "发生在20世纪90年代中期，当时反义寡核苷酸作为 "基因沉默 "媒介的承诺开始真正扎根。

"膨胀的期望值的高峰"

接下来是一波乐观、兴奋和投资的浪潮，积累到一个期望值膨胀的高峰。对于寡核苷酸疗法来说，这一高峰发生在2000年代中期至末期，当时许多大型制药和生物技术公司在开发反义寡核苷酸和随后发现的RNA干扰（RNAi）技术（siRNA、shRNA和micro RNA）方面进行了大量投资，所有这些技术都能实现定向 "基因沉默"。

这种看涨的突出例子包括2006年默克公司以11亿美元收购Sirna Therapeutics公司，以及2007年Alnylam公司从罗氏和武田获得4.31亿美元的预付款以获得其RNAi技术的某些权利。

"幻灭的低谷"

然后，一个清醒的现实摆在面前，技术商业化需要克服的关键开发挑战，以及不断增加的时间和成本估计，开始压倒了许多人。正如Manoharan博士所描述的那样，在2009-2011年期间，这种情况明显发生在寡核苷酸疗法上，因为科学家们正在努力应对这些分子固有的不稳定性和短半衰期，以及它们所带来的同样棘手的药物输送挑战。

早期，药物公司认为合成寡核苷酸可以比小分子药物或蛋白质更快地通过药物发现漏斗进行开发和推进，因此可以迅速加强其临床管道。当事实证明并非如此时，许多人开始感到失望，要么完全停止了他们的寡核苷酸药物开发工作，要么大幅缩减投资，结果市场预期跌至谷底。

"启蒙的坡度"

然而，今天--正如在CHI寡核苷酸治疗和传递会议上所清楚看到的那样--潮流再次转向。寡核苷酸再次出现了上升趋势。

Manoharan博士传达了他的信念，即虽然寡核苷酸疗法已经经历了一个坎坷和动荡的时期，但它们现在已经准备好进入技术曲线的下一个部分。"启蒙的坡度"。由于那些人做了很多伟大的开发工作，许多关于稳定性和药物输送的关键挑战已经或正在被克服。

现在可以使用^第三代和^第四代化学修饰的核苷合成寡核苷，大大改善其稳定性，将其半衰期从两天延长到两周或更长。而在递送方面，GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）共轭已被证明是促进肝细胞吸收的一个好方法，而脂质纳米颗粒（LNPs）被证明是许多其他类型细胞的高效递送载体。甚至还有Avidity公司和其他公司正在进行的工作，显示出将寡核苷酸与抗体结合起来进行目标传递的前景。

简而言之，寡核苷酸治疗剂的开发故事并不罕见。以行业炒作和早期过度膨胀的期望为标志，曾经被掩盖的开发挑战最终导致了一波幻想破灭和收缩。

尽管如此，致力于寡核苷酸疗法的长期愿景和承诺的组织仍在继续努力，由于他们的不断努力，许多挑战已经被克服。因此，从某种意义上说，这项技术的前景已经得到了更新，寡核苷酸疗法现在正准备进入一个稳步发展和增长的时期。

To learn about Waters’ work in analyzing oligonucelotides using LC and LC-MS, visit legacy-stage.waters.com/oligos.

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