驾驭亚硝胺杂质危机的不确定性

沃特工作人员

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亚硝胺杂质危机仍然是参与开发和制造受影响药物产品的每一个利益相关者所关心的问题。在我们与关键的意见领袖和那些必须开发和验证亚硝胺测试方法的实验室人员的交流中，我们遇到了一些共同的问题，我们想在这里解决。

 

一些公布的方法命名了特定的仪器。这些平台是否需要被监管部门接受，这是否意味着这些方法本身就是 "经过验证的"？

    • 重要的是，要知道 任何平台，都可以用适合的方法达到监管的限度 将被监管机构接受。
    • 在所有情况下，公司或实验室必须在自己的仪器上验证任何方法，以确认它适合其预期用途，即使该方法来自于监管机构。

哪些技术适合用于亚硝胺分析？

    • 对于常规的、有针对性的、高灵敏度的已知化合物的量化，以满足未来拟议的监管限制，首选技术将是液相色谱（LC）分离与三重四极杆质谱仪相结合，如Xevo TQ-XS。
    • 当发现新的意外杂质时，高分辨率质谱法（HRMS）最适合用于工艺开发，但对于希望将这些技术用于监测目的的实验室来说，可能是矫枉过正。

为什么是LC？用于亚硝胺分析的GC-MS是怎么回事？

    • GC（气相色谱法）历来被用于杂质分析，但不适合检测NMBA，因为NMBA是不挥发的。由于可能出现高温降解，它也不是检测雷尼替丁中NDMA含量的正确技术。
    • 利用良好的液相色谱柱化学性质的增强选择性是对所有原料药和杂质进行方法优化和验证的一个可靠、简单的起点。ACQUITY UPLC和XSelect HSS T3等色谱柱可对亚硝胺进行整体分离，而BEH C18 AX Atlantis Premier 色谱柱是专门针对极性化合物提高分辨率的理想选择，如来自雷尼替丁的NMBA和NDMA以及来自沙坦的NDBA。

同一种LC-MS方法能否用于分析原料药和药物产品中的亚硝胺？

    • 虽然杂质和原料药的纯净溶液可用于开发分析药物物质的优化方法，但药物产品引入了辅料和其他基质干扰的挑战。这可能导致质谱信号抑制和灵敏度降低。
    • 为了达到所需的检测限，而不在样品制备中采取大量的杂质浓缩步骤，很可能需要最灵敏的三重四极杆质谱仪。由Waters科学家开发的LC-MS方法是进一步优化方法的可行起点。

鉴于这些挑战，必须要有一个经验丰富的合作伙伴来帮助指导研究和实施适合个人情况的最佳解决方案。为了达到当前FDA和EMA的监管准则，以及在分析原材料时，像ACQUITY Arc UHPLC与2998 PDA检测器的LC-UV系统与ACQUITY QDa进行识别和质量确认，是合适的。对于希望在未来获得终极灵敏度的实验室，高端的三重四极杆质谱平台，如ACQUITY UPLC I-Class系统与Xevo TQ-XS质谱仪，是LC-MS平台的首选。

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