在整个开发和制造过程中的诱变性杂质风险评估

自从21世纪初，欧洲药品管理局（EMA）制定了第一份与诱变性杂质有关的指南后，就有必要评估诱变性杂质所带来的风险。 尽管最初人们认为避免是一种选择，但很快就发现这并不是一种可行的策略。 化学方法学的现状是，如果不使用有潜在致突变性或致突变性的试剂，就不可能构建合成分子；这些试剂是需要形成碳键的。 在确定了这一点之后，就成了一个风险评估和建立有效控制的问题。

ICH M7在ICH指南中是独一无二的，因为它适用于整个开发过程，而其他指南则可能只在申请上市时适用。 因此，在对有关药物进行任何临床评估之前，都需要进行诱变性杂质风险评估。 那么，如何进行评估呢？ ICH M7对所需的内容进行了很好的概述。然而，重要的是要建立一个系统的方法来精确地进行实践中的风险评估。

下面是一个描述一种潜在方法的流程图。 重要的是要注意这需要一个多学科的方法。在许多方面，这个过程可以被认为是一个接力；一旦一个方面完成，它就被移交给另一个学科，即从化学到安全，或从化学到分析，直到风险评估完成。 在最简单的术语中，风险评估需要回答两个问题。

1. 是否存在与药品（包括活性物质和配方产品）的生产和储存有关的诱变性杂质？如果是，那么。
2. 它们是否存在于令人担忧的水平上？

只有当问题2的答案是 "是 "时，才有问题。

简要检查一下每个步骤。 也许最困难的是步骤1：在工艺的什么地方和什么杂质应该被评估？ ICH M7规定，这应该包括起始材料、试剂、中间产物、已确定的和合理预测的杂质。 其中，最具挑战性的是最后一项。 如何定义一个杂质是否是合理预测的所有可能的杂质？ 最近与N亚硝胺有关的问题使这个问题成为焦点。 这是一个在生产过程中出现的意外的、非预测的、潜在的致癌杂质的案例，最后出现在多种药物产品中。现在需要的是对可能产生致突变杂质的潜在副反应的良好理解。 目前正在尝试确保在这一重要领域有更好的理解。

一旦确定了相关的杂质，下一步就是评估相关杂质的潜在诱变性，即SAR（结构活性关系）评估。 ICH M7的规定性很强，坚持使用仿真工具来完成这一工作，并规定使用两种不同的方法。它还强调了专家知识对评估结果的重要性。这种方法是可能的，因为结构和致突变性之间有很强的关联性。

SAR评估有效地过滤掉了接近90%的杂质，只留下少量的诱变性或潜在的诱变性化合物。 下一个阶段是进一步评估风险。 我们通过评估杂质的实际致突变性--通常是通过反向突变细菌试验--或通过计算或分析来评估在关注水平上的潜在携带性来做到这一点。

如果需要，ICH M7包括一些控制选项。选项4允许通过评估杂质的物理化学特性并将其与工艺条件（净化因子）相关联，来评估携带的可能性，从而证明控制。 如果这不能提供足够的保证，可能需要进行测试。考虑到所涉及的低含量和杂质的高反应性，这种痕量分析可能具有挑战性。

一旦收集了所有的数据，就可以完成风险评估，并回答关键的第二个问题（诱变性杂质是否存在于关注的水平上？） 经验表明，使用上述的系统性方法，通常可以证明对该杂质的控制。我的下一篇博客将深入探讨全球监管机构为量化和评估N-亚硝胺的存在而制定的程序。敬请关注!

Andy Teasdale博士是阿斯利康负责杂质管理和对外宣传的高级首席科学家。