Les oligonucléotides ont le vent en poupe... une nouvelle fois.

La mise au point de médicaments à base d'oligonucléotides a connu son lot de hauts et de bas au cours des 20 dernières années - mais pourquoi ?

Les oligonucléotides antisens (ASO) et, plus tard, les petits oligonucléotides interférents (siRNA), en tant que thérapeutiques capables de "réduire" ou même de "désactiver" l'expression de gènes/protéines spécifiques ("extinction des gènes"), sont toujours aussi prometteurs. Pourtant, les sociétés qui se consacrent à leur développement se sont succédé, le niveau d'investissement dans le secteur a considérablement augmenté et diminué, et à ce jour, seuls deux médicaments à base d'oligoéléments ont été approuvés par la FDA.

Alors qu'est-ce qui se passe ici ?

C'est une question à laquelle le Dr Muthiah Manoharan, vice-président principal chargé de la découverte de médicaments chez Alnylam Pharmaceuticals, Inc. s'est attaqué de front dans son discours liminaire lors de la conférence Oligonucleotide Therapeutics and Delivery, organisée par le Cambridge Healthtech Institute (CHI) les 4 et 5 avril à Cambridge, dans le Massachusetts. Le Dr Manoharan a mis en contexte l'état actuel de la mise au point de médicaments à base d'oligonucléotides en faisant référence à la " courbe technologique " (également connue sous le nom de " Hype Cycle ") - un modèle de développement généralisé qui se produit avec de nombreuses nouvelles technologies dans toute une gamme d'industries - et il a poursuivi en montrant comment le cours du développement thérapeutique des oligonucléotides correspond à ce modèle.

La "courbe technologique" ou "Hype Cycle".

Comme le montre l'image ci-jointe, la courbe technologique est divisée en cinq segments, à commencer par le "déclencheur technologique", qui donne naissance au développement commercial. Pour les oligonucléotides, ce "déclencheur technologique" s'est produit au milieu des années 1990, lorsque la promesse des oligonucléotides antisens en tant qu'agents de "silençage des gènes" a vraiment commencé à prendre racine.

"Le pic des attentes gonflées"

Vient ensuite une vague d'optimisme, d'excitation et d'investissement qui s'accumule jusqu'à un pic d'attentes exagérées. Dans le cas des oligonucléotides thérapeutiques, ce pic s'est produit au milieu et à la fin des années 2000, après que de nombreuses grandes entreprises pharmaceutiques et biotechnologiques eurent investi massivement dans le développement d'oligonucléotides antisens et dans les technologies d'interférence ARN (ARNi) découvertes par la suite (siRNA, shRNA et micro ARN), qui ont toutes pour effet de réduire au silence les gènes.

L'acquisition de Sirna Therapeutics par Merck en 2006 pour 1,1 milliard de dollars et l'encaissement par Alnylam de 431 millions de dollars par Roche et Takeda en 2007 pour certains droits sur sa technologie ARNi sont des exemples éloquents de cet engouement.

"Lecreux de la désillusion"

Puis la réalité s'impose, et les principaux défis de développement qui doivent être relevés pour que la technologie soit commercialisée, ainsi que les estimations de temps et de coûts toujours plus élevés pour y parvenir, commencent à en submerger plus d'un. Comme l'a décrit le Dr Manoharan, c'est ce qui s'est produit pour les oligonucléotides thérapeutiques entre 2009 et 2011, alors que les scientifiques luttaient avec acharnement contre l'instabilité inhérente et la courte demi-vie de ces molécules, ainsi que contre les défis tout aussi problématiques qu'elles posent en matière d'administration de médicaments.

Au début, les sociétés pharmaceutiques pensaient que les oligonucléotides synthétiques pouvaient être mis au point et passer par l'entonnoir de la découverte de médicaments beaucoup plus rapidement que les médicaments à petites molécules ou les protéines, et qu'ils pouvaient donc renforcer rapidement leurs pipelines cliniques. Lorsque cela s'est avéré ne pas être le cas, beaucoup ont été désillusionnés et ont soit abandonné complètement leurs efforts de développement de médicaments à base d'oligonucléotides, soit réduit considérablement leurs investissements, ce qui a entraîné un effondrement des attentes du marché.

"La pente de l'illumination"

Aujourd'hui, cependant, comme cela a été clairement démontré lors de la conférence CHI Oligonucleotide Therapeutics and Delivery, le vent a encore tourné. Les oligonucléotides ont à nouveau le vent en poupe.

Le Dr Manoharan a exprimé sa conviction que, même si les oligonucléotides ont traversé une période rocheuse et tumultueuse, ils sont maintenant prêts à entrer dans le segment suivant de la courbe technologique : "La pente de l'illumination". Grâce à l'excellent travail de développement réalisé par ceux qui sont allés de l'avant, bon nombre des principaux défis liés à la stabilité et à l'administration des médicaments ont été ou sont en train d'être relevés.

Les oligonucléotides peuvent désormais être synthétisés à l'aide de nucléosides modifiés chimiquement de^3e et^4e génération, ce qui améliore considérablement leur stabilité et prolonge leur demi-vie de deux jours à deux semaines ou plus. En ce qui concerne l'administration, la conjugaison de GalNAc (N-Acétylgalactosamine) s'est avérée être un excellent moyen de faciliter l'absorption par les cellules hépatiques, et les nanoparticules lipidiques (LNP) se révèlent être des véhicules d'administration très efficaces pour de nombreux autres types de cellules. Les travaux menés par Avidity, Inc. et d'autres sociétés sont également très prometteurs en ce qui concerne la conjugaison d'oligonucléotides à des anticorps pour l'administration de cibles.

En bref, l'histoire du développement thérapeutique des oligonucléotides n'est pas rare. Marqués par le battage médiatique de l'industrie et par des attentes exagérées au début, les défis du développement qui étaient autrefois passés sous silence ont fini par provoquer une vague de désillusion et de contraction.

Malgré cela, les organisations qui ont à cœur la vision à long terme et la promesse des traitements à base d'oligonucléotides ont continué à aller de l'avant et, grâce à leurs efforts constants, bon nombre de ces défis ont été relevés. En conséquence, la promesse de la technologie a été renouvelée et les oligonucléotides thérapeutiques sont maintenant prêts pour une période de progrès et de croissance constants.

To learn about Waters’ work in analyzing oligonucelotides using LC and LC-MS, visit legacy-stage.waters.com/oligos.

Liens rapides vers des notes d'application récentes :

• Ajout de la détection de masse aux analyses d'oligonucléotides synthétiques avec le détecteur QDa d'ACQUITY
• Criblage à haut débit d'oligonucléotides pour l'évaluation de leur identité et de leur pureté à l'aide du détecteur ACQUITY QDa et de ProMass pour MassLynx