Impuretés de nitrosamine : La nécessité de vérifier


La récente crise des impuretés de nitrosamine a remis en question la qualité de nombreux IPA (ingrédients pharmaceutiques actifs) produits et approvisionnés pour un certain nombre de médicaments populaires, entraînant des rappels de produits, des pertes de bénéfices et des actions réglementaires. Dans le cadre d'un processus de fabrication de médicaments de plus en plus externalisé et mondialisé, les entreprises qui fabriquent les API ou qui s'approvisionnent en API ou en d'autres matières premières doivent se préoccuper de l'identification et de la surveillance des impuretés génotoxiques (GTI) connues ou des impuretés potentiellement mutagènes (PMI). Il est aujourd'hui encore plus crucial de ne pas se contenter de faire confiance à la qualité des matières, mais de les vérifier de manière proactive.

C'est l'approche actuellement requise par les autorités réglementaires pour les nitrosamines, non seulement pour le nombre croissant de produits et d'impuretés immédiatement impliqués, mais aussi pour tous les médicaments et processus potentiellement contaminés dans le portefeuille d'un fabricant de médicaments. L'EMA (European Medicines Agency), comme la FDA américaine, a publié des directives provisoires sur les niveaux de détection temporaires pour la NDMA et la NDEA dans les ARA (antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II) en fonction de la dose quotidienne, mais exigera des niveaux de détection inférieurs de 0,03 ppm d'ici début 2021. Il a été difficile de mettre au point des méthodes fiables présentant une sensibilité et une spécificité appropriées, en raison des différences de volatilité et de polarité de ces impuretés. Pour répondre aux exigences réglementaires mondiales proposées pour les nitrosamines, il faut disposer de l'instrumentation LC-MS/MS la plus sensible possible pour garantir l'absence de niveaux détectables dans le produit final.

Quelles solutions analytiques peuvent répondre aux exigences de sensibilité pour les impuretés de type nitrosamine ? Ces plateformes peuvent-elles être facilement mises en œuvre dans des environnements où la conformité des données est requise ?

Pour les analyses de nitrosamine qui nécessitent la plus haute sensibilité pour répondre aux exigences réglementaires de la FDA et de l'EMA :

  • Spectromètre de masse tandem quadripolaire ACQUITY UPLC I-Class PLUS / Xevo TQ-XS avec logiciel de sécurité MassLynx
    • La colonne HSS T3 d'ACQUITY UPLC est une colonne C18 en phase inversée hautement reproductible, capable de séparer les analytes polaires et non polaires en un seul passage. Un choix idéal pour la séparation des composés polaires de nitrosamine.
    • Le système ACQUITY UPLC I-Class PLUS offre une résolution et une sensibilité élevées grâce à une dispersion et un volume de retard ultra-faibles, à la pointe de l'industrie.
    • Le spectromètre de masse tandem quadripolaire Xevo TQ-XS, avec le guide d'ions StepWave XS, est idéal pour une quantification robuste et de haute sensibilité.
    • La technique d'ionisation IonSABRE APCI Probe convient à toute une série de nitrosamines, et les instruments MS de Waters sont équipés d'une conception de source universelle, ce qui permet de passer facilement d'une source d'ionisation à une autre.
    • MassLynx Security avec TargetLynx est le logiciel de spectrométrie de masse de quantification prêt à l'emploi qui permet ces capacités de haute sensibilité dans un environnement réglementé.

Pour les tests de routine lorsque la plus haute sensibilité n'est pas requise :

  • ACQUITY Arc UHPLC / PDA / QDa avec le logiciel Empower
    • La colonne HSS T3 d'ACQUITY UPLC est une colonne C18 en phase inversée hautement reproductible, capable de séparer les analytes polaires et non polaires en un seul passage. Un choix idéal pour la séparation des composés polaires de nitrosamine.
    • Le système Arc d'ACQUITY est un système LC quaternaire qui permet de passer facilement de la CLHP à l'UHPLC. Il est entièrement compatible avec les détecteurs optiques et le détecteur de masse QDa d'ACQUITY pour faciliter les analyses de routine.
    • Le détecteur 2998 Photodiode Array (PDA ) offre une détection optique avancée, une large gamme dynamique linéaire et une optimisation unique de la lampe pour la détection et la quantification des impuretés à l'état de traces, conjointement avec les capacités d'analyse spectrale Peak Purity pour identifier les impuretés coeluitiques.
    • Le détecteur de masse ACQUITY QDa pour l'identification et la confirmation de la masse.
    • Empower est le principal logiciel de données chromatographiques prêt à être mis en conformité, avec une quantification et un rapport automatisés des impuretés basés sur les directives de l'ICH, et il est facilement déployable dans les environnements de test d'analyse de routine.

Waters soutient le chimiste analytique dans toutes les phases de l'analyse des impuretés, grâce à son expertise en matière d'applications et à ses technologies adaptées. Pour en savoir plus, consultez le site waters.com.

En savoir plus sur les efforts déployés pour réglementer et contrôler les nitrosamines :

Des substances cancérigènes se sont infiltrées dans l'approvisionnement en médicaments génériques aux États-Unis.
Mise à jour de la FDA sur les rappels d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA) (Valsartan, Losartan et Irbesartan)
Combien le rappel du Zantac a-t-il coûté aux fabricants de médicaments ?
Mises à jour et communiqués de presse de la FDA sur la NDMA dans le Zantac (ranitidine)
L'HSA rappelle trois des 46 médicaments à base de metformine
L'EMA conseille les entreprises sur les mesures à prendre pour éviter les nitrosamines dans les médicaments à usage humain
Projets ad-hoc du réseau OMCL

Les inquiétudes actuelles concernant les impuretés génotoxiques présentes dans les médicaments sur ordonnance et en vente libre couramment utilisés