L'intégrité des données est importante - Que faire des données orphelines créées pendant l'acquisition des données ?

Pour arrêter un jeu d'échantillons chromatographiques soumis, il ne suffit pas d'appuyer sur "stop".

Pour les laboratoires d'analyse, un ensemble ou une séquence d'échantillons est un moyen de soumettre plusieurs échantillons à l'analyse dans un instrument. Pour de nombreuses techniques, notamment la chromatographie où la quantification "relative" est la seule méthode de calcul possible, il est essentiel que les échantillons soient soumis avec les normes de concentration connues appropriées dans la même séquence.

Les séries chromatographiques peuvent également inclure une série d'échantillons d'adéquation au système au début de la série, afin de s'assurer que l'instrument est capable de produire des résultats précis.

Lorsque tout se passe comme prévu, une fois que vous avez effectué les injections de préparation du système ou d'équilibrage pour vous assurer que le système est équilibré et prêt, la plupart des laboratoires soumettent l'ensemble d'échantillons pour acquérir et stocker les données en vue d'un traitement ultérieur. Il est moins probable que l'ensemble d'échantillons soit réglé sur Run and Process, ou Run, Process and Report, bien que cela puisse être parfaitement réalisable dans les laboratoires disposant de méthodes de séparation simples et très robustes.

Run-only est le mode le plus généralement utilisé, de sorte que toutes les données sont d'abord collectées et sauvegardées, ce qui permet à l'analyste de s'assurer que la méthode d'intégration par défaut convient à cette exécution spécifique, ou d'optimiser d'abord les paramètres de traitement avant de créer et de sauvegarder des résultats intégrés avec précision.

Cette approche présente un inconvénient : vous vous êtes engagé à exécuter la séquence complète, mais vous n'avez pas encore recueilli d'informations sur l'adéquation du système à l'analyse.

Une autre approche courante consiste à exécuter d'abord les échantillons de conformité du système (soit en tant que séquence distincte, soit en exécutant uniquement les entrées sélectionnées au début de l'ensemble d'échantillons), à traiter les échantillons de conformité du système et à évaluer les performances du système avant de soumettre les échantillons à l'analyse. Si les injections d'aptitude du système indiquent que l'instrument n'est pas performant, il serait imprudent de soumettre des échantillons dont vous savez qu'ils devront être invalidés, quel que soit le résultat du test (c.-à-d., dans la spécification ou hors de la spécification). De nombreux laboratoires exigeront l'approbation des performances du système avant d'autoriser l'analyse des autres étalons et échantillons.

Pour s'assurer que seuls des résultats de qualité sont créés, une telle approche par étapes - effectuer la séparation et l'acquisition de données, seulement si l'adéquation initiale du système est satisfaisante - semble être une approche raisonnable. Cependant, il arrive que les tests de conformité du système soient effectués pendant toute la durée de l'analyse en intercalant des solutions de contrôle connues entre les échantillons et les étalons. Dans ce cas, ce n'est qu'une fois l'analyse terminée et les injections d'aptitude du système évaluées que l'on peut être sûr que le système chromatographique est adapté à l'utilisation.

Choisir d'arrêter une course

L'interruption d'une analyse chromatographique lorsque le système ne fonctionne pas correctement ou lorsqu'une autre erreur est évidente dans la séparation est un moyen précieux et scientifique d'éviter de créer des données inutilisables qui doivent être ultérieurement invalidées à la suite d'une erreur analytique de laboratoire définie / d'un résultat anormal SOP.

Une raison valable d'interrompre une série d'analyses peut être d'éviter des erreurs évidentes ; par exemple, les étalons n'ont pas le nombre de pics requis, l'analyste a remarqué que les flacons ont été placés dans le désordre, des échantillons supplémentaires urgents doivent être ajoutés à la séquence et la séquence doit être recommencée, ou la mauvaise méthode de détection a été choisie. La plupart des systèmes de données chromatographiques disposent d'un moyen d'interrompre une séquence et peuvent permettre à l'analyste de noter la raison de cette interruption. Cette action sera enregistrée dans les enregistrements de données, dans la piste d'audit ou dans d'autres outils de journalisation/notification. Il peut être nécessaire de la noter dans le journal de bord d'un instrument, dans un document de déviation ou dans un livre de laboratoire. Les éléments de preuve essentiels sont les données "collectées jusqu'à présent" car les erreurs ou les fautes évidentes dans ces résultats partiellement achevés aideront à justifier la décision de mettre fin à l'essai.

Cependant, les séquences peuvent également se terminer sans intervention humaine en raison d'erreurs de l'instrument, du déclenchement d'une alarme de pression, d'une fuite dans le système, d'une panne de communication, d'une panne de lampe ou d'une panne de courant. Ces événements ne sont pas initiés par l'utilisateur et peuvent donc ne pas être enregistrés de la même manière qu'une action de l'utilisateur, avec la possibilité de documenter une raison. En fonction de la manière dont le cycle a été arrêté, de l'endroit où il se trouve dans la séquence et de ce qu'il faut faire pour le réactiver, le laboratoire disposera d'une procédure écrite pour redémarrer à partir du point de défaillance ou pour reprendre les échantillons depuis le début, y compris pour répéter ou non les tests d'adéquation du système.

Signes d'avertissement

Les auditeurs de la qualité, cependant, peuvent être préoccupés par l'arrêt incontrôlé et non documenté d'une série chromatographique avant qu'elle ne soit terminée, comme cela a été vu dans les observations d'inspection de la FDA ci-dessous :

1. Manquement à l'obligation d'examiner et de documenter de manière adéquate les résultats hors spécifications conformément à une procédure.
2. C) "Votre procédure d'enquête sur les OOS 036/-/QS/QA permet à un analyste d'interrompre une série chromatographique si un OOS apparent est observé avant de terminer l'analyse de tous les échantillons dont l'injection est prévue dans la séquence. Votre responsable du contrôle de la qualité (CQ) a confirmé que les analystes interrompent les analyses HPLC s'ils "s'attendent à les invalider" plus tard pour une cause assignable. Par exemple, vous avez interrompu la séquence HPLC du lot (b)(4)API (b)(4)tout en observant l'exécution chromatographique sur l'écran ("surveillance en ligne") dans laquelle une impureté inconnue individuelle a été testée à (b)(4)%(spécification : NMT (b)(4)%). Il n'y a pas eu de dysfonctionnement de la machine (par exemple, un système instable) qui aurait pu justifier l'interruption de l'analyse automatisée.

Nos enquêteurs ont documenté environ 248 cas de séquences avortées.

L'observation commence par noter, à juste titre, que la production d'un résultat non conforme aux spécifications (un résultat OOS) n'est certainement pas une raison pour mettre fin à l'analyse. Cependant, la confirmation du responsable du CQ serait une réponse appropriée, s'il y avait vraiment une raison de croire que les données ne peuvent vraiment pas être considérées comme exactes et qu'elles doivent être invalidées avec une cause assignable. Dans ce cas, le problème est que l'un des résultats de cette séquence (une fois les données traitées) s'est avéré être hors spécification. Cela ne devrait pas avoir d'incidence si la raison de l'arrêt de l'analyse était de bonne foi, documentée et indépendante du résultat. En fait, s'il y avait une erreur assignable dans l'analyse, alors les résultats hors spécifications peuvent être un résultat attendu entièrement dû à l'erreur.

Le défi ici est que nous examinons deux procédures distinctes et séparées :

• Abandon d'une analyse automatisée pour une erreur observée
• Procédure d'enquête sur les OOS

Toute action visant à ignorer ou à dissimuler un résultat OOS soulève des soupçons quant à un "motif" humain ou un parti pris pour arrêter l'analyse. Comme nous l'avons déjà mentionné, les preuves essentielles se trouvent dans les données "collectées jusqu'à présent", les données brutes ou les résultats partiellement achevés, et éventuellement les métadonnées et les pistes d'audit, qui devraient clairement pouvoir étayer la décision documentée de mettre fin à l'exécution.

L'observation du rapport d'inspection se poursuit :

Votre SOP était inadéquat.

Lors de la préparation d'un échantillon, il peut être possible d'identifier une erreur manuelle évidente au moment de l'erreur. Dans un tel cas limité, il peut être approprié d'interrompre la préparation de l'échantillon, de documenter immédiatement la déviation et de justifier une nouvelle préparation d'échantillon.

Cependant, il n'est pas approprié d'interrompre une analyse automatisée en cours parce qu'on suppose qu'une erreur antérieure peut être à l'origine d'un résultat non conforme. L'obtention d'un résultat inattendu ne constitue pas une "cause assignable" et l'hypothèse d'une telle cause n'est pas une base valable pour interrompre une analyse. La séquence analytique automatisée doit pouvoir se poursuivre jusqu'à son terme, indépendamment de l'apparition de résultats analytiques indésirables sur l'écran de l'ordinateur."

Il est clair que la décision d'interrompre une analyse doit être claire et impartiale, quelle que soit la disposition des résultats. Cependant, je ne pense pas que nous serions d'accord avec la dernière phrase, à savoir que toutes les séquences automatisées devraient être autorisées à se poursuivre jusqu'à leur terme ; ni les étapes de séparation et d'acquisition des données, ni le fait d'insister pour que tous les résultats (aussi peu scientifiques soient-ils et avec toutes les erreurs qu'ils contiennent), se poursuivent jusqu'au résultat final traité.

Conservez-vous les données ?

Pourriez-vous aller plus loin et dire que tous les résultats traités, qu'ils soient utilisables ou non, devraient être saisis dans le LIMS ou le SAP ?

Lorsque les laboratoires travaillent dans le respect de la réglementation américaine sur les BPF, la norme 21 CFR Part 211.194a stipule clairement que toutes les données créées et tous les calculs effectués doivent être disponibles ; par conséquent, le traitement des données des analyses partiellement achevées doit être envisagé dans le cadre de procédures. Si les utilisateurs interrompent continuellement les analyses pour des raisons futiles ou suspectes, le responsable du laboratoire ou le responsable de la supervision de l'AQ doit s'en occuper.

Mais, à l'inverse, dans de nombreux laboratoires d'analyse non réglementés, l'interruption de séquences chromatographiques serait considérée comme un élément normal de la vie quotidienne. Par conséquent, une interdiction générale d'interrompre des analyses n'est tout simplement pas réaliste.

Je reviendrai sur ce point dans un prochain article lorsque nous examinerons le taux d'invalidation total (résultats OOS et IS) par rapport au taux d'invalidation des OOS (IOOSR), l'une des mesures de l'initiative Quality Metrics de la FDA.

Lisez d'autres articles de la série de blogs d'Heather Longden, Data Integrity Matters.