Las terapias con oligonucleótidos aumentan... de nuevo

El desarrollo de fármacos con oligonucleótidos ha sufrido altibajos en los últimos 20 años, pero ¿por qué?

La promesa de los oligonucleótidos antisentido (ASO) y, posteriormente, de los pequeños oligonucleótidos de interferencia (siRNA) como terapias capaces de "reducir" o incluso "desactivar" la expresión de genes/proteínas específicos ("silenciamiento de genes") sigue siendo elevada, aunque las empresas dedicadas a su desarrollo han aparecido y desaparecido, el nivel de inversión en la industria ha aumentado y disminuido considerablemente y, hasta la fecha, sólo dos medicamentos basados en oligo han sido aprobados por la FDA.

¿Qué está pasando aquí?

Es una pregunta que el Dr. Muthiah Manoharan, Vicepresidente Senior de Descubrimiento de Fármacos de Alnylam Pharmaceuticals, Inc. abordó directamente en su charla principal en la conferencia sobre Terapéutica y Administración de Oligonucleótidos, organizada por el Instituto de Tecnología de la Salud de Cambridge (CHI) el 4 y 5 de abril en Cambridge, Massachusetts. El Dr. Manoharan contextualizó el estado actual del desarrollo de fármacos basados en oligonucleótidos haciendo referencia a la "Curva Tecnológica" (también conocida como "Hype Cycle") -un patrón de desarrollo generalizado que se da con muchas nuevas tecnologías en toda una serie de industrias- y pasó a mostrar cómo el curso del desarrollo terapéutico de los oligonucleótidos se ajusta a este patrón.

La "Curva Tecnológica" o "Hype Cycle"

Como se muestra en la imagen adjunta, la curva tecnológica se divide en cinco segmentos que comienzan con el "disparador tecnológico", que da lugar al desarrollo comercial. En el caso de los oligonucleótidos, este "desencadenante tecnológico" se produjo a mediados de la década de 1990, cuando la promesa de los oligonucleótidos antisentido como agentes de "silenciamiento de genes" empezó a echar raíces.

"Pico de expectativas infladas"

A continuación se produce una ola de optimismo, entusiasmo e inversión que se acumula hasta alcanzar un pico de expectativas infladas. En el caso de las terapias con oligonucleótidos, este pico se produjo entre mediados y finales de la década de 2000, después de que muchas grandes empresas farmacéuticas y de biotecnología invirtieran fuertemente en el desarrollo de oligonucleótidos antisentido y de las tecnologías de interferencia de ARN (ARNi) descubiertas posteriormente (ARNsi, ARNhc y micro ARN), todas las cuales efectúan un "silenciamiento génico" selectivo.

Ejemplos destacados de esta tendencia alcista son la adquisición por parte de Merck de Sirna Therapeutics en 2006 por 1.100 millones de dólares, y la recepción por parte de Alnylam de 431 millones de dólares por adelantado de Roche y Takeda en 2007 por ciertos derechos de su tecnología de ARNi.

"El punto de inflexión de la desilusión"

Luego se impone una realidad sobria y los principales retos de desarrollo que hay que superar para comercializar la tecnología, así como las estimaciones de tiempo y coste cada vez más elevadas, empiezan a abrumar a muchos. Como describió el Dr. Manoharan, esto ocurrió claramente en el caso de las terapias con oligonucleótidos en el periodo 2009-2011, cuando los científicos lucharon denodadamente contra la inestabilidad inherente y la corta vida media de estas moléculas, así como contra los retos igualmente problemáticos que plantea la administración de fármacos.

Al principio, las empresas farmacéuticas creían que los oligonucleótidos sintéticos podrían desarrollarse y avanzar por el embudo del descubrimiento de fármacos mucho más rápido que los fármacos de moléculas pequeñas o las proteínas, y que por tanto podrían reforzar rápidamente sus proyectos clínicos. Cuando esto no fue así, muchas empresas se desilusionaron y abandonaron por completo sus esfuerzos de desarrollo de oligonucleótidos o redujeron considerablemente sus inversiones, con lo que las expectativas del mercado tocaron fondo.

"La pendiente de la ilustración"

Sin embargo, hoy en día -como se puso de manifiesto en la conferencia CHI Oligonucleotide Therapeutics and Delivery- la tendencia ha vuelto a cambiar. Los oligonucleótidos vuelven a estar en auge.

El Dr. Manoharan transmitió su convicción de que, aunque la terapéutica con oligonucleótidos ha pasado por un periodo rocoso y tumultuoso, ahora está preparada para entrar en el siguiente segmento de la curva tecnológica: "La pendiente de la iluminación". Gracias a la gran labor de desarrollo realizada por los que se han forjado, se han superado, o se están superando, muchos de los principales retos en materia de estabilidad y administración de fármacos.

Los oligonucleótidos pueden sintetizarse ahora utilizando nucleósidos modificados químicamente de^3ª y^4ª generación que mejoran enormemente su estabilidad, ampliando su vida media de dos días a dos semanas o más. En cuanto a la administración, la conjugación con GalNAc (N-acetilgalactosamina) ha demostrado ser una forma excelente de facilitar la captación por parte de las células hepáticas, y las nanopartículas lipídicas (LNP) están demostrando ser vehículos de administración muy eficaces para muchos otros tipos de células. Incluso Avidity, Inc. y otras empresas están trabajando de forma prometedora en la conjugación de oligonucleótidos con anticuerpos para su administración.

En resumen, la historia del desarrollo terapéutico de los oligonucleótidos no es extraña. Marcada por la exageración de la industria y las expectativas exageradas al principio, los retos de desarrollo que en su día se pasaron por alto acabaron provocando una ola de desilusión y contracción.

A pesar de ello, las organizaciones comprometidas con la visión y la promesa a largo plazo de las terapias con oligonucleótidos siguieron adelante y, gracias a sus continuos esfuerzos, se han superado muchos de esos retos. Como resultado, la promesa de la tecnología se ha renovado en cierto modo y las terapias con oligonucleótidos están ahora preparadas para un periodo de avance y crecimiento constantes.

To learn about Waters’ work in analyzing oligonucelotides using LC and LC-MS, visit legacy-stage.waters.com/oligos.

Enlaces rápidos a notas de aplicación recientes:

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• Cribado de alto rendimiento de oligonucleótidos para la evaluación de la identidad y la pureza utilizando el detector ACQUITY QDa y ProMass para MassLynx