La integridad de los datos es importante | Limitar el acceso a las herramientas que podrían utilizarse para manipular los datos (Parte 2)

Heather Longden

Tiempo de lectura: 6 minutos

¿Inyecciones de prueba o de preparación del sistema?

Se pueden aplicar herramientas útiles para conseguir resultados precisos y coherentes, pero también, en las manos equivocadas o si alguien tiene la intención, podrían utilizarse para falsificar datos. ¿Cómo se puede distinguir la diferencia?

Las decisiones de integración de picos pueden ser utilizadas por personal sin escrúpulos para manipular fraudulentamente un resultado deficiente en una especificación de aprobación. Examinaré esto en un blog posterior, ya que es un tema muy detallado.

El incumplimiento de un POE (Procedimiento Operativo Estándar) de preparación de muestras, la subestimación de los pesos de las muestras o la no preparación de soluciones hasta la marca en matraces volumétricos también podrían crear resultados deliberadamente falsificados y éstos serían significativamente más difíciles de investigar que la manipulación de los parámetros de integración en un Sistema de Datos de Cromatografía (SDC) diseñado para cumplir con la normativa de registros electrónicos.

En un post anterior que escribí sobre la limitación del acceso a las herramientas, abordé cómo han evolucionado los controles de integridad de los datos y los nuevos riesgos a los que se enfrentan ahora los laboratorios regulados con herramientas modernas. Echemos un vistazo a otro tema espinoso: las inyecciones realizadas para determinar si su sistema de cromatografía está preparado para ejecutar sus muestras en un entorno regulado.

Existen procedimientos para guiar al analista

Los científicos experimentados también saben que el análisis cromatográfico puede verse afectado por la temperatura, la humedad e incluso el historial de la columna, así como por la preparación de la fase móvil, de modo que el análisis de un día suele variar ligeramente respecto al del día anterior. Los sistemas también pueden necesitar simplemente tiempo para que las fases móvil y estacionaria se equilibren químicamente o para que toda la vía de separación se equilibre físicamente, especialmente si el método es susceptible a los cambios de temperatura.

Por lo tanto, es esencial que existan procedimientos que guíen al analista en una serie de pasos para garantizar que el sistema esté listo para comenzar a analizar las muestras, sin temor a que las pruebas de idoneidad del sistema fallen inmediatamente.

¿Pueden los analistas utilizar las inyecciones de prueba o las comprobaciones de disponibilidad del sistema?

Existe una gran preocupación por el uso de inyecciones de prueba en los laboratorios de cromatografía regulados. Esto a menudo proviene de la lectura de las observaciones reglamentarias, sin el detalle significativo sobre los SOP en uso. No es el uso real de las inyecciones de prueba/preparación del sistema, pero los auditores y reguladores tienen preocupaciones muy válidas de que el personal sin escrúpulos pueda utilizar estas actividades legítimas para enmascarar acciones atroces diseñadas para evitar resultados fallidos o cuestionables.

El uso legítimo de las comprobaciones de disponibilidad del sistema puede abordarse con algunos controles de procedimiento:

  • El PNT debe describir cuándo y cómo se realizan las inyecciones de preparación del sistema;
  • También debe quedar claro qué muestra se utilizará para las inyecciones de preparación del sistema;
  • Los datos creados por esas inyecciones deben guardarse de forma segura.

Los controles técnicos -que simplemente impiden que un usuario realice inyecciones únicas- no tendrán ningún efecto. Cualquier usuario que desee "previsualizar" una prueba de muestras se limitará a presentar una secuencia corta; una o dos inyecciones o viales, suficiente para eludir cualquier tipo de control técnico o enmascararlo de una vista de supervisión.

En la pregunta 13 del borrador de la guía de integridad de datos de la FDA se pueden encontrar ejemplos de qué solución utilizar para las inyecciones de prueba. Esta respuesta incluye:"las pruebas deidoneidad del sistema deben incluir inyecciones repetidas de una preparación estándar u otras soluciones estándar para determinar si se cumplen los requisitos de precisión... Si se va a utilizar una muestra real para las pruebas de idoneidad del sistema, debe ser un estándar secundario debidamente caracterizado"

Teniendo en cuenta estas instrucciones de la agencia, además de la información adicional sobre los procedimientos y la documentación adecuados, se valida que las comprobaciones de preparación del sistema ESTÁN permitidas por la FDA, en contra de los mitos populares.

La preocupación subyacente ha sido bien descrita en las observaciones de la FDA y de otros organismos reguladores y también se discute en el borrador de la guía de la FDA: "Consideraríamos una práctica infractora el uso de una muestra real en las pruebas, la preparación o las ejecuciones de equilibrio como medio para disfrazar las pruebas de conformidad... ."

Como ya se ha mencionado, múltiples laboratorios, cuando se les ha preguntado por los resultados de muestras cromatográficas no comunicados que se encuentran en el CDS, (es decir, anotados en los registros de inyección o descubiertos en carpetas secretas o difíciles de encontrar, o incluso en PCs o soluciones de CDS separadas) han intentado excusar esos análisis de muestras no oficiales como "inyecciones de prueba". (Véanse las referencias 1, 2, 3.) Esto provocó una oleada de preocupaciones tanto sobre las inyecciones de prueba reales diseñadas para probar la preparación del sistema LC o GC, e incluso cuestionó la legitimidad de CUALQUIER inyección única o que no formara parte de un conjunto de muestras o de una secuencia (aunque es más probable que se realicen pruebas no oficiales en una secuencia de todos modos).

¿Son las inyecciones de preparación del sistema pruebas preliminares de muestra no oficiales?

El borrador de la guía de la FDA permite claramente las inyecciones de preparación del sistema o de equilibrio, pero sigue habiendo una preocupación: ¿cómo se puede estar seguro de que esas inyecciones no son pruebas preliminares no oficiales de las muestras?

Siendo realistas, no se me ocurre ninguna forma de hacerlo a prueba de fallos. Abundan las historias anecdóticas que indican que los reguladores creen que se pueden "superponer las inyecciones de prueba con muestras reales y se vería si las inyecciones de prueba son idénticas a una muestra". Sin embargo, debido a la naturaleza de la cromatografía, dos inyecciones de la misma solución exacta rara vez son idénticas.

Sólo si las soluciones utilizadas para las inyecciones de prueba fueran significativamente diferentes de una muestra, esta investigación daría algún resultado. Es habitual que se utilice un estándar o tal vez una mezcla de muestras sintéticas para las comprobaciones de preparación del sistema. Los laboratorios pueden utilizar la solución de control de calidad/comprobación de un proveedor, que puede no estar relacionada con las muestras de interés. Pero una solución de prueba tan disímil a una muestra le da menos confianza de que el sistema esté realmente listo y sea capaz de realizar un método específico. Cuanto más parecida sea la solución de prueba a la muestra, mejor indicarán que es posible una separación de calidad.

Se han sugerido otras dos soluciones:

  • En el ámbito del bioanálisis, cierto grupo sugirió aprovechar una muestra "agrupada" para comprobar la disponibilidad del sistema, a fin de no prever ningún resultado de la muestra real. Pero cómo demostrar entonces que la inyección era realmente la muestra agrupada sería extremadamente difícil.
  • Otra sugerencia fue utilizar una muestra caducada o antigua, pero enriquecida con un componente único que no existe en una muestra verdadera. Ingenioso, pero un gran paso extra en el flujo de trabajo simplemente para proporcionar pruebas de su inocencia.

Entender por qué ciertos reguladores tienen dudas sobre las inyecciones de prueba, las inyecciones de ensayo, etc., le ayudará a definir un procedimiento claro que detalle exactamente cómo deben realizarse las inyecciones de ensayo, cómo deben nombrarse y qué soluciones deben prepararse para realizar la comprobación de la disponibilidad del sistema, así como cualquier revisión regular o periódica de que este procedimiento se está siguiendo. Está claro que ocultar o eliminar estas inyecciones sería invitar a la curiosidad reguladora. Pero igualmente, la sugerencia de que estas inyecciones de prueba deben formar parte del paquete de datos es igualmente onerosa y no tiene ninguna base científica.

Algunos laboratorios incluyen ahora inyecciones de preparación del sistema al principio de cada secuencia, sin embargo, el número de inyecciones y las acciones intermedias para preparar un HPLC variarán día a día. Es posible que simplemente haya que esperar más tiempo para el equilibrio, o bien que haya que ajustar las fases móviles o la configuración de la temperatura, en función de la inyección de preparación del sistema.

En este caso, no tiene sentido realizarlas como parte de la secuencia de muestras. Puede ser más científico dejarlas como inyecciones individuales, pero tener su uso claramente definido, así como la procedimentación de las actividades de solución de problemas sugeridas (y potencialmente documentarlas) para implementar si las inyecciones de preparación del sistema indican que los sistemas "aún no están listos" para realizar su análisis con precisión.

 

En mi próximo blog Data Integrity Matters, hablaré de las preocupaciones normativas sobre la autointegración, la reintegración manual "por método" y la verdadera integración manual, ya que todas ellas pueden ser acciones necesarias para garantizar una integración de picos precisa y reproducible.


Lea más artículos en la serie de blogs de Heather Longden, Data Integrity Matters.

Referencias: